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“增加葡萄糖攝取是癌細胞代謝標誌的想法深深植根於我們的思維中。它是我們如何在診所診斷癌症並管理其治療的基礎,”Gary Patti說。 上圖:培養物中的HeLa細胞。 (信用:國立衛生研究院)

癌細胞的定義是它們不受控制的生長能力,一個細胞迅速變成兩個細胞,兩個變成許多細胞。

“這是一個令人著迷的過程,”聖路易斯華盛頓大學化學副教授加里帕蒂說。 “想像一下,每隔幾天創建一份自己的副本,而不僅僅是維護你擁有的副本。 在過去的15或20年代,人們對細胞如何做到這一點非常感興趣。“

超過80年,其統治理念是癌細胞通過吸收血液中的葡萄糖來促進其爆炸性生長,利用其能量和原子來製造出一套重複的細胞成分。 吸收如此多葡萄糖的原因之一是製備組裝成細胞膜的脂質或脂肪,即將細胞內容物與其環境分離的薄紗。

在1970s和'80s中,使用放射性標記葡萄糖的科學家表明,實際上腫瘤細胞內的所有脂質都是由細胞從細胞外環境吸收的葡萄糖製成的,這一發現似乎證實了“葡萄糖假說”。


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葡萄糖假說

這個假設是有道理的,但與許多其他有意義的事情一樣,它可能並不正確。

在進行其他工作的同時,Patti發現增殖成纖維細胞只有在標準細胞培養基中生長時才能從葡萄糖中提取大部分脂質,而培養基富含營養,但缺乏脂質。

當科學家們在培養基中加入脂質,將濃度提高到典型的血液濃度時,細胞更傾向於從培養基中清除脂質而不是合成脂質。 在這些條件下,快速分裂的細胞不會攝入比沒有分裂的細胞更多的葡萄糖。

在成纖維細胞的培養物中發現了這種效應,它們分開直到彼此接觸然後停止,使科學家有機會比較增殖細胞和靜止細胞的代謝。

但對於“脂質效應”的興趣,科學家們在兩種癌細胞系,即著名的HeLa細胞和一種名為H460的肺癌細胞系中進行了檢測。 這些細胞系反應較弱,但與脂質濃度相似。

令人吃驚的結果,在期刊上報導 細胞化學生物學,提出了基於葡萄糖假說的癌症研究和治療方面的問題。

“在過去的幾年中,只能考慮系統水平的葡萄糖代謝,”Patti指的是代謝組學的新學科。 “在此之前,通過所有可能的代謝途徑跟踪葡萄糖的技術並不存在。

“增加葡萄糖攝取是癌細胞代謝標誌的想法深深植根於我們的思想中。 它是我們如何診斷癌症並在診所管理治療的基礎。“

在診斷FDG-PET掃描中,向患者註射少量包含放射性原子的葡萄醣類似物,然後掃描以產生各種器官的葡萄糖攝取圖像。 這些圖像上的亮點表明潛在的癌症。

在雷達下飛行

“我們的研究提出了有關這些掃描靈敏度的問題,” Patti說。 “也許癌細胞可以依靠血液中漂浮的脂肪而不是全部依靠葡萄糖來生存,特別是在肥胖或糖尿病患者的血脂濃度可能高於正常水平的情況下。”

這會讓癌細胞在雷達下飛行,導致假陰性嗎?

由於葡萄糖假說,科學家們已經投入了大量精力來開發抑制葡萄糖代謝或脂質合成的癌症療法。 但如果假設錯了,阻斷葡萄糖代謝會延緩細胞生長嗎? 細胞不會從周圍環境中清除脂質嗎?

為了測試這種可能性,科學家嘗試用2DG給他們的細胞系加藥,2DG是一種含有氫原子的葡萄糖分子,取代了羥基(OH-)基團,該基團被卡在分解葡萄糖的途徑中。 他們發現,如果他們用脂質刺激培養物,XNUMXDG在減緩癌細胞生長方面效果要差得多。

“這一發現挑戰了一種殺死癌細胞的策略背後的推理,”帕蒂說。 2DG目前正在進行臨床試驗。

如果研究結果表明癌細胞可能不會像阻止葡萄糖攝取的藥物那樣響應,那麼也表明阻斷脂質攝取可能是有效的。

科學家通過給他們的培養物加入一種名為SSO的藥物來測試這一想法,該藥物不可逆地與細胞膜中的脂質轉運蛋白結合,抑制脂質攝取。 當他們這樣做時,所有三個細胞係都生長和分裂較慢。

“也許我們應該更多地考慮抑制脂質攝取,”帕蒂說。 “最後一點 - 我認為大多數人都接受這一點 - 細胞培養是高度人工的系統,往往會產生誤導性的結果。 細胞培養結果是否轉化為動物模型或患者確實值得懷疑; 很難對它們充滿信任。

“在這種情況下,每個人使用的標準細胞培養基都具有如此低的脂質濃度,它確實會破壞培養細胞的作用。 儘管我們都以同樣的方式做同樣的細胞培養,但假設結果適用於診所是危險的。“

資源: 聖路易斯華盛頓大學

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