2型糖尿病和肥胖症是否繼承?

人類遺傳學研究中最令人興奮的最新發展是能夠對數千人進行大規模遺傳變異的系統研究。 這些全基因組關聯研究(GWAS)徹底改變了我們對許多不同複雜疾病的理解。

但是,儘管取得了這些進展,我們仍然只能解釋許多健康狀況的遺傳性的一小部分。 在我的實驗室進行的一項研究中 剛剛發表在“科學”上,我們表明,一個人的屬性可能受到基因組意外部分的遺傳變異的強烈影響,這在以前的研究中被忽略了。

在遺傳學中確定一個人的屬性的環境因素也存在於子宮中。 當後代在子宮內時,他們的母親在環境中經歷的(包括飲食,壓力,吸煙)有可能在成年後影響後代的屬性。 這種“發育規劃”被認為是今天所見肥胖流行病的重要原因。

這個過程中的關鍵角色是表觀遺傳學。 表觀遺傳學是位於基因組之外的修飾,用於確定哪些DNA位更活躍或無活性。 一種這樣的修飾涉及用稱為甲基的化合物標記DNA。 甲基決定基因是否表達(接通)。 除了表觀遺傳標記外,肝細胞和腎細胞在遺傳上是相同的。 有人提出,為了應對子宮內的惡劣環境,後代的表觀遺傳特徵會發生變化。

在我們的研究中,我們比較了低蛋白飲食(8%蛋白)和正常飲食(20%蛋白)時懷孕小鼠的後代。 斷奶後,所有後代都得到正常飲食。 然後,我們研究了後代DNA甲基化的差異,將母親低蛋白飲食的小鼠與母親正常飲食的小鼠進行比較。


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看錯了地方

最初,我們什麼也沒發現,所以這是一個很大的驚喜,但後來我們查看了核醣體DNA(rDNA)數據並發現了巨大的表觀遺傳差異。 核醣體DNA是形成核醣體的遺傳物質 - 核醣體是細胞內的蛋白質構建機器。

當細胞受到壓力時 - 例如當營養水平較低時 - 它們會改變蛋白質的產生,成為一種生存策略。 在母親餵食低蛋白飲食的小鼠中,我們發現他們有甲基化的rDNA。 這減緩了它們的rDNA的表達並導致更小的後代 - 與25%更輕。

這些表觀遺傳效應發生在一個關鍵的發育窗口,而後代在子宮內,但是一種永久性效應,一直持續到成年期。 因此,母親在懷孕期間的低蛋白飲食可能對後代的表觀遺傳狀態和體重產生更嚴重的後果,而不是後代斷奶後的後代飲食。

超越表觀遺傳標記,當我們查看rDNA的基本基因序列時,我們發現了更大的驚喜。 儘管研究中的所有小鼠都是在遺傳上相同,我們發現個體小鼠之間的rDNA在遺傳上並不相同 - 即使在單個小鼠中,不同拷貝的rDNA在遺傳上也是不同的。 因此rDNA存在巨大差異,這在確定後代屬性方面也起著重要作用。

在任何給定的基因組中,有許多rDNA拷貝,我們發現並非所有rDNA拷貝都是以表觀遺傳的方式響應。 只有一種類型的rDNA - “A-變體” - 似乎經歷甲基化並影響體重。 這意味著給定小鼠的表觀遺傳反應由其rDNA的遺傳變異決定 - 那些具有更多A變異rDNA的人最終變小。

在不同的研究中,估計2型糖尿病的遺傳性(疾病的風險由遺傳因素解釋多少)在25%和80%之間。 然而,對於患有該疾病的人的基因組研究,僅解釋了20型糖尿病遺傳性的2%。

核醣體DNA的遺傳變異似乎具有如此強烈的影響這一事實表明,人類中的GWAS可能缺少這個難題的關鍵部分,因為到目前為止他們只關注人類基因組的單拷貝部分。 人類rDNA的遺傳和表觀遺傳分析可以對各種人類疾病產生非常重要的見解。

關於作者

Vardhman Rakyan,表觀遺傳學教授, 倫敦大學瑪麗皇后學院

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