阿爾茨海默病的病理學

: By 凱拉·布萊克（Khayla Black）

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插畫作者：McCall Sarrett

無論是忘記20多年的生活，還是每五分鐘進行一次相同的談話，每次都忘記它，記憶力受損會對日常生活造成很大的影響。它可能是神經退行性疾病最令人困惑的方面之一，也是癡呆症的一個關鍵症狀。

阿爾茨海默氏病，也被稱為 AD，是最常見的癡呆症，以認知困難和記憶力減退為特徵。除了屍檢之外，目前還沒有用於診斷AD的官方臨床技術。然而，阿爾茨海默病患者的腦組織有兩個特徵： β澱粉樣蛋白 (A？） 斑塊和神經原纖維纏結，這兩者都提供了對神經變性病理學的大量了解。

“神經原纖維纏結是由蛋白質缺陷引起的，稱為tau蛋白。”

A？是一種蛋白質，源自 蛋白水解 of 澱粉樣蛋白前體蛋白 (APP）。這意味著APP被切割成更小的碎片，其中之一就是A？分段。 APP 被稱為分泌酶的酶切成這些片段，其主要作用是裂解這些蛋白質。存在多種分泌酶，但有一種對阿茲海默症的病理學具有重要意義—γ分泌酶。 γ分泌酶產生一種特殊形式的Aβ：Aβ-42，這是此蛋白質毒性最強的形式。一旦分解，這些蛋白質片段開始聚集在細胞外的空間。這些蛋白質毒性的關鍵在於它們具有「黏性」特徵，因此它們開始形成聚集體。這些聚集體繼續發展，很快地這些澱粉樣蛋白斑塊就無所不在，並且大大損害了神經元功能。

圖片來自McCall Sarrett

這對A的影響？對神經功能的影響導致 澱粉樣蛋白假說，一個公認的理論，提出阿爾茨海默氏症神經變性的解釋。

現在，對於第二個關鍵特徵：神經原纖維纏結。神經原纖維纏結起因於稱為tau蛋白的蛋白質缺陷。 Tau蛋白作為細胞內稱為微管的結構之間的橋樑。微管是支持分子，其為細胞，特別是軸突提供形狀和結構。 Tau蛋白幫助這些微管為軸突提供結構。但是，在這種情況下阿爾茨海默氏病一種以神經元丟失為特徵的神經退行性疾病...，tau蛋白在細胞體內分離並積聚，也稱為體細胞。這會導致軸突退化，使神經元更難溝通。神經元通訊的這種困難類似於β澱粉樣蛋白的作用; 然而，重要的是要注意這些纏結與前面討論的斑塊差別很大，因為它們影響來自細胞內部而不是外部的通信。

“科學家們仍然不確定阿爾茨海默病病理學的確切機制。”

雖然兩者都極具影響力，但A？和 tau 蛋白並不是與阿茲海默症病理學相關的唯一因素。研究表明，載脂蛋白 E (APOE) 基因可能和A一樣有影響力。編碼蛋白質的主要變體有 2 種：ApoE3、ApoE4 和 ApoE4。 ApoE2 已被證明與突觸修剪的減少有關，而 ApoEXNUMX 則導致突觸修剪的增加。兩種形式都有影響星形膠質細胞（重要神經膠質細胞在神經系統內）並與它們的吞噬率相關，這是一個過程星形膠質細胞星形神經膠質細胞具有許多功能，包括細胞物質。每種ApoE變體直接影響這種吞噬作用的速率ApoE2，導致增加，ApoE4減少。這表明當與ApoE4相關時，星形膠質細胞可能不太能夠“清除”漂浮在細胞周圍的碎片。因此，當這些斑塊累積時，ApoE4基因型可以防止這些聚集體的清除，從而導致變性。

澱粉樣蛋白β，tau和各種基因共同作用導致細胞之間的主要溝通問題，這基本上就是我們所知的阿爾茨海默病。這種神經變性最常見於與學習和記憶相關的大腦區域，但最終會擴散到整個大腦。由於缺乏溝通，會導致突觸丟失，最終導致大腦物質減少。因此，看到腦組織減少是正常的 MRI磁共振成像，一種觀察結構的技術...隨著疾病的進展，揭示出阿爾茨海默氏症會使大腦縮小。我們目前的學習和記憶模型表明，突觸在這些過程中發揮關鍵作用，為這種病理如何與AD的主要症狀（如記憶喪失）相關聯提供了可能的解釋。

科學家們仍然不確定阿爾茨海默病病理學的確切機制。已經研究了許多創新方法以試圖進一步了解這種病理學點，一種是腦脊液（CSF）生物標誌物。

A 的等級？ tau 蛋白可以透過腰椎穿刺收集腦脊髓液來測量腦脊髓液中的 tau 蛋白。 tau 水平升高而 A 水平降低？見於阿茲海默症患者。這是A的結果？大腦中的積累，進而導致腦脊髓液中的濃度降低。這些數據表明，未來醫生和科學家或許能夠透過檢查腦脊髓液中的蛋白質水平來預測患者的認知狀態。

目前，阿爾茨海默病尚無明確的治愈方法。然而，對所涉及的病理蛋白，相關基因和正在進行的科學研究的了解不斷增加，為未來的有效治療提供了希望。

您認為藥物需要什麼突破才能實現阿爾茨海默氏症的治療？讓我們在評論中知道！

這篇文章最初出現在了解神經元?

關於作者

Khayla Black是紐約大學上海分校的一名新生，他計劃申請神經科學專業，主修數據科學，專注於人工智能。在未來，她希望獲得MD / PhD並成為一名神經科學家，研究學習和記憶的分子方面。在業餘時間，Khayla喜歡在IYNA內部開展MYELIN計劃以及閱讀任何神經科學相關材料。在學習神經科學之外，她喜歡跑步，在當地小學教書，解決數學問題，以及喝大量的咖啡。