地球上的所有生命已經進化為應對旋轉的行星，這導致晝夜之間可預測的過渡。 植物，真菌，細菌和動物之間的細節有所不同，但是一致的特徵是生物學的“時鐘”，使生物體可以預測變化並為變化做好準備。
在動物中，追踪晝夜的中央時鐘在大腦中，從視網膜接收光線以保持與光線的同步。 但是體內的所有細胞都有自己的時鐘。 由於這些生物鐘的周期接近24小時，因此被稱為晝夜節律（“ circa”意為“約”，而dian則為拉丁語“ die”的天）。
我們現在生活在廉價，明亮，人造光，輪班，剝奪睡眠和時差等所有方面，這是對人體中古老的晝夜節律控制機制的重大挑戰。 所有這些晝夜節律和睡眠挑戰都是 與疾病有關。 但是在我們 最新研究通過使用小鼠，我們發現一天中不同時間的感染會導致不同程度的疾病。
出乎意料的是，我們發現免疫系統細胞中的時鐘滴答聲是響應細菌感染的變化的原因。 特別是稱為巨噬細胞的專門細胞，是吞噬並殺死細菌的大細胞。
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藝術家對巨噬細胞（藍色）吞噬肺結核細菌（紅色）的印象。 Kateryna Kon / Shutterstock
生長在培養皿或小鼠中的巨噬細胞在一天的不同時間有不同的反應。 在這些細胞中禁用時鐘會導致超級巨噬細胞，其移動速度快，並且比正常巨噬細胞吞噬了更多細菌。
我們發現“無時鐘”巨噬細胞可保護小鼠免受多種細菌的細菌感染。 仔細觀察巨噬細胞，可以發現細胞看起來不同，維持細胞形狀的結構蛋白髮生了重大變化，是細胞運動和進食細菌所必需的。 細胞內部結構或細胞骨架的變化成為我們研究的重點。
我們發現巨噬細胞晝夜節律時鐘直接控制細胞骨架的組成部分。 我們看到了細胞骨架蛋白結構單元數量的變化，以及細胞骨架變化的主調節因子的活性。 該主調節劑是一種稱為RhoA的蛋白質。
RhoA通過細菌接觸而激活，並驅動巨噬細胞移動並消耗細菌。 我們發現即使沒有細菌存在，RhoA在無時鐘巨噬細胞中也具有活性。 當細菌接觸正常的巨噬細胞時，RhoA變得活躍，但無時鐘的巨噬細胞沒有進一步的變化，因為RhoA已經活躍。 因此，無時鐘的巨噬細胞始終處於打開狀態，因此能夠更快地響應細菌攻擊。
為了了解時鐘如何改變巨噬細胞的行為，我們轉向核心時鐘機制。 它由一小組蛋白質組成，這些蛋白質隨著時間的流逝而變化，因此可以讓細胞知道時間。 我們發現，這些時鐘因素之一稱為BMAL1，是時鐘與巨噬細胞行為之間的重要聯繫。
作者提供
減少對抗生素的依賴
現代世界面臨的主要問題之一是細菌對抗生素的抵抗力不斷增強。 30年來一直沒有新的抗生素種類。 細菌對抗生素的耐藥性意味著我們患有不可治癒的感染，並且面臨手術風險更高的未來。
尋找新的方法來增強對細菌的防禦能力是當務之急。 發現將時鐘與細菌防禦系統聯繫起來的電路開闢了一條新途徑，以減少我們對有限範圍的現有抗生素的依賴。 通過瞄準時鐘可能增強對細菌感染的自然防禦。
晝夜節律時鐘的操作可以通過曝光，改變進餐時間，人群中的遺傳變異以及能夠調節該系統的新藥來改變。 將藥物作為時鐘作為目標的一個問題是，對其他系統的影響將是廣泛的，其後果難以預測。 但是，短期干預以增強對感染的免疫力可能以低成本提供好處。
同樣，例如通過控制照明和就餐時間來增強高危人群的晝夜節律，可以增強免疫力並預防醫院獲得的感染。
關於作者
內分泌學教授David Ray 牛津大學 和Gareth Kitchen，學術臨床講師和麻醉師， 曼徹斯特大學
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