人體中的大多數基因都可以被人造化學物質破壞。 葛蘭·安德森/蓋蒂圖片社
今天，人類接觸了成千上萬種人造化學物質。 然而，對人們健康的影響仍未完全了解。
2020年註冊化學品的數量達到 167萬元。 人們每天都通過食物，水，受污染的空氣，藥物，化妝品和其他人造物質與他們接觸。 少於 這些化學品中有1％進行了毒性測試，並且經過測試的證明它們能夠破壞我們體內幾乎所有的生物過程。 我們能推斷出累積暴露量如何影響我們的健康嗎？
我是一名環境毒理學家 研究人造化學物質對我們健康的影響。 我決定發展 計算方法 客觀地比較所有基因對所有化學物質的敏感性，並確定最脆弱的生物學過程。
無偏見的方法
為了我們的學習，我的研究同事和我使用了來自 比較毒理基因組數據庫。 比較毒物基因組數據庫從成千上萬的已發表研究中收集有關化學物質如何改變基因活性的信息。 基因是DNA的一部分，其編碼蛋白質，這些蛋白質在細胞中發揮廣泛的功能，從構建組織到代謝營養。 當化學物質影響基因時，會導致蛋白質產量增加或減少。
現代分子生物學方法可以檢測基因組中所有基因響應化學損傷而發生的活性變化。 我開發了一種方法，可以覆蓋來自不同研究的變更基因列表，以計算每個基因受影響的次數。 得出的數字通常反映了基因對化學物質的敏感性。
通過對小鼠，大鼠，人類及其細胞進行的2,169次研究，我的研究小組對17,338個基因對化學暴露的敏感性進行了排名。 這些研究測試了從處方藥到環境污染物的1,239種不同化學品的影響。
在下一步中，我們進行了測試，以確保這1,000多種化學藥品的樣本足夠大，足以可靠地代表人們所接觸的所有類別的人造化學藥品。 為此，我們測量了該列表中一半的基因敏感性，然後再測試另一種，以測試即使是更少量的化學品也能可靠地識別敏感基因。 結果令人鼓舞–兩項試驗中的基因敏感性值幾乎相同。
細胞防禦系統對化學物質有反應
當我們的細胞受到化學傷害時，並不是完全無助的。 實際上，他們 擁有應對化學物質引起的壓力和傷害的策略。 我們的數據證實，這些防護措施可以根據暴露情況發揮作用。
這一防線包括消除有毒化學物質，減輕氧化應激（細胞中反應性自由基的積累），修復受損的DNA和蛋白質，鑑定高度受損的細胞以觸發其死亡並防止其癌變的酶。
暴露於人造化學物質會增加全世界的肥胖率嗎？ Chutima Sonma / EyeEm / Getty Images
脂質和碳水化合物的代謝很脆弱
令人驚訝地，我們發現參與細胞代謝調節的分子網絡對化學暴露最敏感。 其中之一是 PPAR信令。 PPAR是一組調節能量平衡以及脂質和葡萄糖代謝的蛋白質。
PPAR活動的上升或下降有助於 肥胖，代謝綜合徵，糖尿病和脂肪肝。 一些能力 環境化學品 之前已經展示了影響PPAR的方法。 但是，我們沒想到會看到PPAR對多種化合物的敏感性。
我們還發現，與胰腺β細胞發育有關的基因（它們分泌胰島素並在葡萄糖代謝中起關鍵作用）被我們列表中的大多數化學品所抑制。 β細胞功能異常會導致糖尿病。 因此，累積的化學暴露可能是糖尿病的重要危險因素。
如今，代謝疾病的流行已成為主要的公共衛生問題。 患病率 1975年至2016年間，肥胖症幾乎增加了兩倍。 約 40％的美國人一生中會患上2型糖尿病和 33％-88％患有脂肪肝. 以前已經顯示了某些具有內分泌干擾特性的化學物質與暴露和代謝性疾病之間的聯繫。。 但是，之前尚未認識到最廣泛的人造化學物質在這種流行病中的作用，但意義重大。
生長，衰老和免疫系統
接觸化學物質也會影響生長中的兩種激素-生長激素（GH）和胰島素樣生長因子（IGF1）。
IGF1是一種激素 大部分由肝臟分泌。 它被公認為是 身體成長。 此外，多項小鼠實驗表明GH-IGF1信號傳導降低 延長使用壽命。 該途徑還確定細胞是否會 利用能量來構建人體所需的新分子，或者它們會分解現有分子以釋放能量供有機體使用。 化學物質影響這種生長和衰老的中央調節器的能力是一個新發現。 GH-IGF1的敏感性可能導致哪些健康問題尚未發現。
我們的分析表明，控制免疫反應的基因對化學物質也高度敏感。
免疫功能異常的兩個主要結果是變態反應和自身免疫。 兩種情況的患病率均呈上升趨勢。 食物過敏從 在3.4年至5.1年之間，美國兒童佔1997％至2011％ 皮膚過敏從 同期為7.4％至12.5％。 另一項研究表明 自身免疫性疾病的血液標誌物增加5％ 在1988-2012年期間
所有分子途徑均對化學物質敏感
總的來說，我們發現幾乎所有已知途徑都可能受到化學物質的影響。 這一發現對調節毒理學具有重要意義。
隨著人造化學物質的數量不斷增加， 社會需要發展 快速且經濟高效的方法 毒性測試。
一個尚未解決的重要問題是，測試應涵蓋哪些途徑，以確保監管機構不批准損害或破壞關鍵分子迴路的化學物質。 我們的數據表明我們需要毫無例外地開發涵蓋所有已知分子途徑的測試。
我們的研究概述了毒理學研究的新重點，包括化學暴露對代謝健康，免疫系統，發育和衰老的作用。
關於作者
亞歷山大·蘇沃洛夫（Alexander Suvorov），助理教授， 馬薩諸塞州阿姆赫斯特大學
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